Tijdens je klinische stages komen al die dozijnen atherosclerotische ambtenaren, collaberende communicatieadviseurs en icterische installatiemonteurs je allang de conchae uit, waardoor een bijzondere casus een welkome uitdaging kan zijn. Een casus met een ronduit interessante diagnose. In deze editie presenteren wij zo’n casus, met een diagnose die zich doorgaans niet vaak laat stellen…
Een 26-jarige vrouw komt op het spreekuur van de huisarts vanwege sinds enkele dagen bestaande klachten van vermoeidheid, pijnklachten en blauwe plekken.
Hoofdklacht(en)?
Vermoeidheid, pijn en blauwe plekken.
Anamnese
Mw. De Vries, 26 jaar, komt op het spreekuur van de huisarts omdat ze zich de laatste dagen behoorlijk ziek is gaan voelen. Het begon allemaal met vermoeidheid en lichte hoofdpijn, maar vervolgens kwamen ook buikpijn en keelpijn opzetten. Mw. De Vries is werkzaam als verpleegkundige in het ziekenhuis en was ondanks deze klachten eerst nog wel op haar werk verschenen. Eergisteren bemerkte ze echter aan het einde van haar werkdag dat ze op verscheidene plaatsen op haar lichaam (ellebogen, onderbenen en voeten) ineens blauwe plekken had ontwikkeld. Ze had niet het idee dat ze zich bijzonder vaak had gestoten die dag, dus dat vond ze erg vreemd. Sindsdien is patiënte toenemend zieker geworden en ze denkt nu ook koorts te hebben ontwikkeld. Gisteravond, voordat ze ging slapen, viel haar verder na een toiletbezoek op dat haar urine zeer donker van kleur was (colakleurige urine). Dit was voor haar de druppel en daarom had ze direct vanochtend gebeld voor een afspraak alhier.
Patiënte heeft een volledig blanco voorgeschiedenis. Behoudens een oraal anticonceptivum gebruikt ze verder geen medicatie. Mw. rookt niet (heeft wel 5 jaar lang gerookt, maar ze is sinds 3 jaar gestopt), drinkt sporadisch alcoholische dranken (uitsluitend op verjaardagen) en gebruikt geen drugs. De familieanamnese levert het volgende op: haar moeder heeft systemische lupus erythematodes (SLE) en astma en haar vader lijdt aan diabetes mellitus type 1. Mw. heeft nog twee broers die verder allebei gezond zijn.
Lichamelijk onderzoek
Bij algemene inspectie wordt een bleke, matig zieke jonge vrouw gezien met helder en adequaat bewustzijn. De vitale functies zijn als volgt: pols 78/min regulair aequaal, RR 112/68 mmHg, saturatie 98%, T38.2°C. Bij inspectie van haar gelaat bemerkt de huisarts lichtgeel verkleurde sclerae en vermoedt hij een lichte facialisparese aan de rechterzijde. Bij onderzoek van de extremiteiten worden verspreid over beide benen een groot aantal petechiën waargenomen.
Aanvullend onderzoek
Patiënte werd door de huisarts direct doorgestuurd naar het ziekenhuis voor nadere analyse. Allereerst werd een breed, oriënterend laboratoriumonderzoek ingezet, dat de volgende waarden opleverde: Hb 7.4 mmol/l (N: 8.5 – 11.0 mmol/l), CRP < 5 mg/l (normaal), BSE 3 mm/h (N: < 20 mm/h), leukocyten 7.8x109/l (N: 4.0 – 10.0x109/l), trombocyten 24x109/l (N: 150 – 400x109/l), reticulocyten fractie 33.5% (N: 2 – 20 %), LDH 645 IU/l (N: < 248 IU/l), creatinine 96 μmol/l (N: 60 – 110 μmol/l), eGFR 65 ml/min/1.73m2 (N: > 90 ml/min/1.73m2), totaal bilirubine 54 μmol/l (N: < 17 μmol/l), fibrinogeen 3.0 (N: 2.0 – 4.0 g/l), PT 12,1 s (N: 8,7 – 12,7 s), APTT 31 s (N: 21 – 31 s). Tevens werd een bloeduitstrijkje gemaakt, waarop kapotte, vervormde erytrocyten werden gezien (zogenaamde ‘schistocyten’ of ‘fragmentocyten’) en een zeer laag aantal trombocyten.
Wat is uw DD?
Differentiaaldiagnostisch werd in deze casus gedacht aan een (ernstige) infectie (bijv. meningokokken of HIV-infectie), een auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, of trombotische microangiopathie op basis van trombotische trombocytopenische purpura (TTP), het hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) of diffuse intravasale stolling (DIC).
Wat is uw (werk)diagnose?
De diagnose in deze casus luidde uiteindelijk: trombotische trombocytopenische purpura (TTP). TTP is een zeldzame, ernstige hematologische aandoening dat de bloedstolling treft. De verschijnselen van de ziekte ontstaan als gevolg van een trigger voor het neerslaan van hyaliene trombi in de microcirculatie, waarbij trombocyten worden verbruikt en de erytrocyten mechanische hemolyse ondergaan door contact met de ontstane trombi. Deze trigger voor trombusvorming kan onbekend zijn (primaire of idiopathische TTP) of afgegeven worden in de aanwezigheid van een andere oorzaak (secundaire TTP). De primaire, idiopathische vorm van TTP is hierbij de meest voorkomende variant. Deze vorm wordt veroorzaakt door een verminderde activiteit van het enzym ADAMTS-13, een eiwit dat verantwoordelijk is voor het ‘knippen’ van de von Willebrand factor (vWF), waardoor deze adequaat kan functioneren in de circulatie. Bij de productie van vWF wordt eerst een groot vWF eiwit gevormd (‘ultra-large vWF’) dat nog in kleinere stukken ‘geknipt’ moet worden door ADAMTS-13 om functioneel te worden. Bij het ontbreken of verminderd actief zijn van ADAMTS-13 gaan trombocyten sneller binden aan vWF en ontstaan er sneller en uitgebreidere trombi. Bij de idiopathische vorm van TTP wordt verondersteld dat autoantilichamen, gericht tegen ADAMTS-13, verantwoordelijk zijn voor het onderdrukken van de activiteit van ADAMTS-13. Hierdoor kan idiopathische TTP worden beschouwd als een auto-immuunziekte. Andere (zeldzame) oorzaken van TTP worden geschaard onder de ‘secundaire’ variant en betreffen o.a. geneesmiddelengebruik (bijv. ciclosporine, alfa-interferon, orale anticonceptiva), stamceltransplantaties, maligniteiten, ernstige infecties met sepsis tot gevolg, zwangerschap of ernstige lever- en nierfunctiestoornissen.
De vaakst optredende symptomen en verschijnselen betreffen (in afnemende volgorde van frequentie): micro-angiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie, neurologische stoornissen, nierfunctiestoornissen en koorts. De diagnose wordt doorgaans gesteld op basis van de symptomatologie en routine laboratoriumonderzoek, waarbij gelet wordt op het volledig bloedbeeld, de hemolytische parameters en de stollingsparameters. Het bloeduitstrijkje toont een karakteristiek beeld (zie afbeelding). In sommige ziekenhuizen bestaat ook een speciale test voor het meten van de activiteit van het ADAMTS-13 enzym, dat als laatste diagnosticum ingezet kan worden om TTP vast te stellen.
Op een uitstrijkje van perifeer bloed worden zgn. ‘fragmentocyten’, ‘schistocyten’ of ‘helmcellen’ waargenomen: vervormde en beschadigde erytrocyten als gevolg van mechanische beschadiging door aanwezige hyaliene microtrombi in de microcirculatie.
Hoe ziet de behandeling eruit? Hoe is de prognose?
De behandeling bestaat uit voornamelijk uit het geven van plasmaferese. Via een infuusnaald en een pompsysteem wordt bloed bij de patiënt afgenomen en naar een machine geleid. De machine zorgt middels een centrifugesysteem ervoor dat het bloedplasma van de patiënt gescheiden wordt van de bloedcellen, waarna de bloedcellen weer worden teruggegeven aan de patiënt in donorplasma met daarin een ‘schone’ eiwitfractie. In het geval van TTP betekent dit dus dat de mogelijk aanwezige autoantilichamen worden verwijderd en functionerend ADAMTS-13 wordt toegediend. Deze procedure wordt gedurende enkele dagen herhaald, net zolang totdat het ziektebeeld langzaam stabiliseert. Bij uitblijven van de gewenste effectiviteit wordt soms nog prednison aan de behandeling toegevoegd, dat ervoor zorgt dat de B-lymfocyten functie en daarmee de productie van autoantilichamen extra wordt onderdrukt. Bij onvoldoende effectiviteit hiervan kan ook worden overgeschakeld op andere immunosuppressiva, waarmee de autoantistofproductie door B-lymfocyten wordt onderdrukt. Als hiermee nog steeds onvoldoende succes wordt bereikt, of bij het optreden van meerdere recidieven, kan als laatste redmiddel een splenectomie (miltextirpatie) oplossing bieden.
De prognose is in principe gunstig. Mits tijdig en adequaat wordt gediagnosticeerd en behandeld, kunnen de genezingspercentages oplopen van 70 tot 90%, waarbij de ziekte zich gemiddeld binnen 1-2 weken begint te stabiliseren. Patiënten worden verder dringend geadviseerd om af te zien van, dan wel te stoppen met roken, omdat dit een belangrijke risicofactor vormt voor een recidief.
Afloop van de casus
Bij de patiënte uit de casus werd gedurende anderhalve week plasmaferese gegeven in combinatie met een prednisonbehandeling. Hierop herstelde zij vlot en het klinisch beeld verdween al spoedig.